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  医疗器械生物学评价 第10部分:

  皮肤刺激试验
 

  GB/T 16886.10等同于ISO 10993-10,用于评价从医疗器械中释放出的化学物质可能引起的接触性危害,包括导致皮肤与黏膜刺激、跟刺激和迟发性接触超敏反应。

  医疗器械中所含有的某些材料已进行过试验,其潜在的皮肤、黏膜刺激或致敏作用已被确认。其他一些未做过试验的材料及其化学成分在与生物组织接触时可能会产生不良作用。制造商有责任在投放市场前评价器械的潜在不良作用。

  传统上,人体实验之前要先进行小动物试验,以有助于预测人体反应;还增加可可供选择的体外试验以及人体试验,尽管在这方面已做了很大努力并取得了一些进展,但结果显示目前所设计的体外试验尚不能令人满意,因此还不能够取消体内试验。GB/T 16886.10孤立在适当的时机将体外预试方法作为动物试验前的筛选试验。人体试验之前一般要求先进行动物试验。

  进行这些研究时应遵循实验室质量管理规范并遵守与动物保护有关的规则。建议对数据进行统计学分析,而且在适宜的情况下予以引用。

ISO 10993-10

  人体皮肤刺激试验:

  1. 简介

  迄今为止主要依赖用试验动物(见附录C)来推测人体皮肤刺激,已鉴别造成的危害。然而,由动物外推至人存在许多问题。对人体接触程度高的化学物(例如化妆品和洗涤剂)进行风险性评价时通常采用人体皮肤斑贴试验。

  人体研究能达到以下几种目的:

  a. 通过在人体而非试验动物检验化学物可直接鉴别出对人体的危害;

  b. 为人体接触程度高的化学物提供风险性评价;

  c. 便于用先前已获取的实验动物研究数据推测人体应用。

  GB/T 16886的本部分允许直接从人体获取皮肤刺激数据,以鉴别产生的危害。本部分的目的是,确定在急性接触某种材料后是否存在明显的皮肤刺激危害。

  临床试验应按ISO 14155-1和ISO 14155-2规定进行。

  2. 初步考虑

  应获取关于材料毒性方面和材料化学组分(与毒性相关的)的充分信息,包括经由皮肤吸收数据,以能预示人体研究不存在明显健康风险。

  在下列情况下不应将材料试验于人体:

  a. 在体外或体内预测是,材料已显示出有刺激性;

  b. 在体外或体内预测时,材料已显示出有腐蚀性;

  c. 根据结构—活性关系和(或)物理化学特性(如强酸或强碱余量),可预测出材料对人体皮肤的潜在腐蚀性。

  d. 材料具有引起皮肤或呼吸道志敏反应的风险;

  e. 在实验条件下材料可产生急性毒性危害;

  f. 材料可产生遗传毒性,生殖毒性或致癌性危害。

  3. 原理

  将供试材料单次剂量贴敷于志愿者皮肤上封闭。试验材料短期接触皮肤以使刺激反应保持在最低限度,但在某些情况下,较长的接触期可能也使用。

  本试验通过测定志愿者中出现皮肤刺激反应的比例来进行评价,这些反应与阳性对照材料引起的反应具有相关性。

  4. 试验方法描述

  4.1 志愿者选择

  本试验设计用于健康的志愿者。选择的志愿者应至少18岁,无孕并不在哺乳期。此外不应选择已知对试验材料过敏或有皮炎症状的人员作为志愿者。选择志愿者的过程应由皮肤病专家或其他有资格的人员进行监督。

  4.2剂量制备

  液体试验材料通常使用时不稀释。检验固体材料时,可用少量水(通常0.2mL)或在必要时用其他适宜的介质湿润试验材料,以保证试验材料与皮肤良好的接触性。应考虑固体材料的结构并应证实所用试验材料制备方法的合理性。使用湿润过的样品时应注意保证每一受试者接收试验材料的剂量相同。试验中每一受试验者湿润用水量应相同并记录用水量。

  使用介质时,应考虑给每一受试者设置空白液体(介质对照)贴敷。

  4.3步骤

  4.3.1志愿者人数

  本试验应至少由30名志愿者组成,其中,男性或女性所占比例不能少于三分之一。

  4.3.2试验材料应用

  将试验材料贴敷于人体皮肤的适宜位置,如上臂外侧,然后用过带有纱布块的封闭性包扎带固定。志愿者的应用部位应相同并应记录。敷贴片直径一般应至少为1.8cm,最好是2.5cm,采用适宜的无刺激性敷料及胶带固定敷贴片,使其在试验期间能与皮肤接触。

  敷贴片应能向皮肤单位面积内施加足够的试验材料剂量,一般认为约50mg/cm²~100mg/cm²为宜。在应用液体试验材料时,通常向纱布片上滴加0.2mL~0.4mL,直至其湿润。试验固体材料时则将0.2g试验材料湿润后加到纱布块上,或者将纱布块湿润使试验材料覆盖整个试验部位。

  4.3.3接触时间

  为了避免不可接受的强烈反应。应采用谨慎的方法进行试验。连续贴敷过程会产生阳性反应,但并非严重的刺激反应。可逐渐增加敷贴片接触时间,从15min和30min开始,直至1h、2h、3h和4h,如有足够的迹象表明接触1h不会引起强烈反应,则可省略15min和(或)30min的接触时间段,在短期接触未产生皮肤刺激反应(至少评价至试验后48h)的情况下,可在另外一个新的皮肤部位进行长期贴敷,包括24h在内的封闭性贴敷,以保证能充分评价迟发型刺激反应。

  长期接触试验时要将试验材料贴敷在未试验过的皮肤部位。

  接触期结束后应除去残余的试验材料,可采用水或其他不改变表皮当前反应或整体状况的适宜溶剂。

  4.3.4短期接触

  除了按4.3.3的描述逐渐增加应用时间外,如怀疑材料可能会导致严重的刺激反应,应减少接触时间,可在小规模志愿者组试验。根据得出数据确定试验进程,随后在敷贴时应在48h、72h读数后进行。

  4.3.5临床观察和皮肤反应等级

  检查敷贴部位是否有刺激反应迹象。除去敷贴片后立即对反应分级,并分别在1h~2h、24h、48h和72h时对反应分级。必要时要测定反应的可逆性,观察期可超过72h,此外,应准确描述试验前后皮肤的状况(如色素沉着和水合程度)。

  有些志愿者在接触时间少于4h时即产生1级或1级以上的反应,则可推知如接触试验材料4h时将会出现更强的反应。志愿者一旦出现了1级或更严重的反应,就没有必要再进行试验,但可能还需继续进行观察,以对志愿者进行适当的护理。除了观察刺激反应外,还应对其他反应进行记录并充分描述。例如,在除去敷贴片后,应培训志愿者就敷贴接触发表意见(如感觉方面),并还应培训评价者注意即时反应(如荨麻疹)。这些观察并不一定表明有刺激反应,但如果注意到了这些现象就应写人到试验报告中。如果这些现象很明显,在试验中就应对此加以考虑,以保证志愿者的到适当的护理。

  获得的判定书数据是志愿者接触试验材料4h时发生或预期发生皮肤刺激反应的数量。个体发生反应(如果有)所需的时间不作为评价结果的一部分,仅用于使志愿者能得到适当的护理。

  4.3.6阳性对照物质选择说明

  由于人体对刺激物的反应各异,所以试验应包括阳性对照,以测定试验组检测试验物质刺激反应的适用性。最好适用20%的十二烷基硫酸钠作为试验参照。皮肤刺激反应并非一种绝对现象,所有的材料都能引起皮肤刺激,只是取决于剂量多少和接触性质及程度大小的问题。因此,人体皮肤刺激试验一般要进行比较,并应与已知的化学刺激性联系起来进行评价。

  4.4数据和报告

  4.4.1数据

  应采用表格形式对包括阳性和阴性对照材料结果在内的数据进行总结,显示出除去敷贴后24h、48h和72h每个志愿者的刺激反应得分和观察到的任何其他反应。

  4.4.2数据评价(解释)

  本试验的目的是测定材料在急性接触时是否具有明显的皮肤刺激潜在危害。因此,如果材料在受试者中引起皮肤刺激反应的频率等于或高于阳性对照,则认为该材料为明显的皮肤刺激物。另一方面,如材料在受试者中引起皮肤刺激的频率确实明显小于阳性对照,则不认为是明显的皮肤刺激物。值得注意的是,不应将志愿者护理过程中产生的临时数据与终点数据相混淆,终点数据即指受试者显示刺激反应的比率。同时还要结合试验材料的一般性刺激潜力,注意不要混淆个别志愿者在皮肤刺激敏感性方面的差异。

  4.4.3试验报告

  实验报告应报告下列信息:

  a. 伦理方面的考虑和志愿者自愿的确认;

  b. 试验材料:

  ——物理性质和相关的理化特性

  ——鉴别数据

  c. 介质:

  ——鉴别并论证湿润固定试验材料时选用的介质;

  d. 志愿者:

  ——应用试验材料的志愿者的人数;

  ——志愿者的年龄、性别分布情况;

  e. 结果:

  ——在0h、1h、2h、24h、48h和72h时的反应率和在其他时间的反应得分;

  ——每一观察时间段内每一志愿者的刺激反应数据列表(在除去敷贴片后24h、48h和72h时刺激反应率的总结);

  ——对观察到的所有刺激反应的描述;

  ——对观察到的其他非刺激反应的描述;

  ——结果的统计学处理(与阳性对照的对比,如用Fisher’s试验);

  ——如果在人体试验之前进行过体外或体内动物试验,应对其进行描述并加以参考,包括详细步骤、试验和对照材料检测结果;

  f. 结果讨论。

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